PRR های ترشح شده- این پروتئین ها مواد کمیاب در بدن هستند. برای "دم" این مولکول ها گیرنده های خاصی روی غشای فاگوسیت ها وجود دارد که انتقال اطلاعات از سلول به سیستم ایمنی ذاتی را تضمین می کند. پروتئازهای سرین 1 و 2، مرتبط با لکتین متصل شونده به مانا (Maspl و Masp2)، شبیه پروتئازهای مسیر کلاسیک فعال سازی مکمل C1r و C1s هستند. با این حال، پروتئازهای پکتین متصل شونده به مانا هنگامی که به یک لیگاند میکروبی متصل می شوند، فعال می شوند.

PRR های اندوسیتوزبر روی سطح فاگوسیت ها موضعی شده است. پس از شناسایی PAMP های میکروبی، PRR ها واسطه تخریب پاتوژن و تحویل به لیزوزوم ها برای تخریب هستند. پپتیدهای پردازش شده توسط مولکول های MHC بر روی سطح ماکروفاژ به لنفوسیت های T ارائه می شوند. قبل از PRR اندوسیتوز، گیرنده مانوز ماکروفاژ وجود دارد که مانوز انتهایی و فوکوز اضافی روی دیواره سلولی میکروب ها را تشخیص می دهد و فاگوسیتوز آنها را واسطه می کند. یکی دیگر از PRR اندوسیتوتیک، یک گیرنده پاک کننده ماکروفاژ است که لیگاندهای پلی آنیونی (بخش هایی از DNA، LPS، اسید لیپوتیکوئیک) را شناسایی می کند، هنگامی که به دیواره باکتری متصل می شود، باعث خونریزی پاکسازی باکتریایی می شود. PRR عملکرد فاگوسیتیک عوامل عملکرد ایمنی ذاتی را افزایش می دهد و حذف تمام قطعات سلولی آسیب دیده را تضمین می کند.

PRR های سیگنال PAMP ها را شناسایی کرده و مسیرهای انتقال سیگنال را برای بیان ژن های ایمنی مختلف، از جمله سیتوکین های پیش التهابی، فعال می کند. این دسته از گیرنده ها شامل گیرنده هایی هستند که به طور تکاملی حفظ شده اند، به اصطلاح دستور Toll مانند دستور ori (TLR)، "klitini, what to call" روی غشاء , “اعلام ورود غریبه” .

گیرنده های شبه عوارض (TLR). اولین گیرنده Toll که به الگوهای میکروارگانیسم های شناسایی شده در مگس سرکه پاسخ می دهد. آنها با ژنی شناسایی شده اند که مسئول تشکیل قطبیت پشتی-شکمی در جنین زایی است و همچنین ایمنی ذاتی در برابر قارچ ها را فراهم می کند.

سیتوپلاسمی دامنهگیرنده IL-1 و گیرنده Toll در مگس سرکه، به نام دامنه TIR (دامنه همسانی Toll/IL-1)، ممکن است همولوگ با جوانه باشد و مسیرهای انتقال سیگنال را القا کند که رونویسی فاکتور هسته ای-κB (NF-kB) را فعال می کند.

صرف نظر از این واقعیت که گیرنده های مختلف TLR و NOD لیگاندهای خاصی را تولید می کنند، مسیرهای سیگنال دهی پس از گیرنده که منجر به فعال شدن NFkB می شود. آبشار سیگنال دهی از تولید مولکول های پروتئین آداپتور MyD88، IRAK و TRAF6 شروع می شود که منجر به فعال شدن IKK می شود که به نوبه خود IKB را فسفریله می کند و آن را برای کشتن و تجزیه تحت تأثیر پروتئین 26S asomi هدف قرار می دهد. به این ترتیب NFkB به هسته منتقل شده و به DNA می پیوندد که منجر به رونویسی ژن می شود.
IkB - بازدارنده کاپا B؛
IkK – IkB کیناز؛
IL - اینترلوکین؛ IRAK - کیناز مرتبط با گیرنده IL-1.
NFkB - فاکتور هسته ای کاپا B;
NOD - دامنه الیگومری متصل به نوکلئوتید.
P - فسفوریلاسیون؛
TLR - گیرنده های تلفن مانند.
TNF - فاکتور نکروز تورم؛
TRAF6 - فاکتور 6 مرتبط با TNF؛
dsRNA - dsRNA؛
LPS - لیپوپلی ساکاریدها.

همولوگ های Drosophila Tollنام گیرنده های Toll مانند از ساوایی ها حذف شد. در انسان، یکی از اولین TLR4 شناسایی شد. TLRها فعال شدن مسیر سیگنالینگ NF-kB را با بیان سیتوکین‌های مختلف و مولکول‌های تحریک‌کننده تحریک می‌کنند، که یک عامل حیاتی برای تشکیل پاسخ ایمنی تطبیقی ​​است. در ارتباط با این، فرضی در مورد عملکرد TLR به عنوان گیرنده سیستم ایمنی ذاتی وجود دارد. تقریباً 23 عضو از خانواده گیرنده های Toll مانند در انسان (TLR-TLR23) وجود دارد، اگرچه همه آنها به خوبی مشخص نشده اند. TLR10 در میشا شناسایی نشد، اما TLR11 شناسایی شد. میشاهای معیوب در ژن TLR11 به عفونت‌های اوروپاتوژنیک حساس هستند.

گیرنده های شبه Toll Transmembraneبا یک انتهای NH پس از بالینی و یک پایان COOH در کلینیک داخلی مشخص می شود. دامنه TIR (دامنه همسانی Toll/IL-1) TLR، که از 200 اسید آمینه تشکیل شده و شامل سه بخش بسیار حفاظت شده است، که واسطه تعامل بین گیرنده‌های Toll مانند و مولکول‌هایی است که بر انتقال سیگنال u اثر می‌گذارند.

گیرنده های تلفن ماننددر سلول هایی که اولین خط محافظت را تولید می کنند - نوتروفیل ها، ماکروفاژها، DCs، سلول های اندوتلیال و اپیتلیال بافت های مخاطی بیان می شود. اخیراً کشف شده است که سلول های NK انسانی گیرنده های زیر را نشان می دهند: TLR3، TLR7 و TLR8. TLR1، TLR2، TLR4، TLR5، TLR6 و TLR11 روی سطح بافت پخش می شوند. TLR7، TLR8 و TLR9 که ساختارهای مشابه اسیدهای نوکلئیک را تشخیص می دهند، درون سلولی موضعی هستند.

TLR1(ژنی که روی کروموزوم 4p14 قرار دارد) در سلول های طحال و سلول های محیطی به شدت بیان می شود. اعتقاد بر این است که گیرنده‌های TLR1 به عنوان گیرنده‌های مرکزی عمل می‌کنند، اما لیگاندهای گیرنده مستقیم شناسایی نشده‌اند و عملکرد دقیق آن نامشخص است. نشان داده شده است که در ترکیب با گیرنده های TLR2، بوی بد در نوع لیپوپروتئین تری اسیله شده شرکت می کند.

TLR2(4q 31/3-32) نقش کلیدی در پاسخ به محصولات باکتری های گرم مثبت، مایکوباکتری ها و مخمرها دارند. طیف گسترده ای از شناخت پدران TLR2 (پپتیدوگلیکان ها، لیپوپروتئین ها و اسیدهای لیپوتیکوئیک دیواره سلولی) با امکان ایجاد هترودیمر با سایر TLR ها توسط این گیرنده ها مرتبط است. TLR2 با TLR6 دایمرهایی ایجاد می کند و در شناسایی پپتیدوگلیکان ها و لیپوپپتیدهای دی اسیله شده باکتری های گرم مثبت و مایکوپلاسما شرکت می کند. دیمر با TLR1، گیرنده لیپوپروتئین های تری اسیله شده مانند Borrelia burgdorferi OspA را تشخیص می دهد.

TLR3(4q35) RNA مونوکلئوتیدی، ساختار مولکولی ویروس ها را می شناسد، اما سیگنالی را از RNA یا DNA تک ستونی منتقل نمی کند. موش‌های فاقد TLR3 از کاهش پاسخ به پلی‌اینوزین-پلی سیتیدین (آنالوگ مصنوعی RNA آتشفشانی) در امان می‌مانند، در حالی که حساسیت سلول‌هایی که TLR3 را بیان می‌کنند در امان است.

سرد یوسیخ TLRبالاترین سطح TLR4 (9q32-33). در بدن بر روی سطح ماکروفاژها، نوتروفیل ها، DCs، T-، B-لنفوسیت ها و دیگران بیان می شود. با این حال، در موش هایی که برای ژن TLR2 حذف شده اند، پاسخ به LPS حفظ می شود. در تشخیص با واسطه TLR، عملکرد پروتئین های MD2 دخیل است و تشخیص LPS توسط مجموعه ای انجام می شود که از چندین جزء تشکیل شده است: CD14، TLR4، MD2. TLR4 و MD2 در محل اتصال یافت می شوند و CD14 قبل از کمپلکس پس از اتصال LPS به دست می آید.

ارسال پول خود به ربات به پایگاه آسان است. فرم زیر را Vikorist کنید

دانشجویان، دانشجویان فوق لیسانس، جوانانی که در شغل جدید خود دارای دانش قوی هستند، از شما سپاسگزارتر خواهند بود.

نوشته شده در http://www. همه بهترین ru/

وارد

گیرنده‌های شبه تلفن (TLRs) اجزای اصلی سیستم ایمنی ذاتی هستند که در شناسایی خاص ساختارهای مولکولی حفاظت‌شده پاتوژن‌ها (PAMP - الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن) واسطه می‌شوند. گیرنده های شبه تلفن بر روی سلول های انواع مختلف وجود دارند - از اپیتلیال تا سیستم ایمنی. ظاهراً وقتی TLR به لیگاندهای سنگین متصل می‌شود، تعدادی از پروتئین‌های آداپتور و کینازها فعال می‌شوند که در القای عوامل کلیدی پیش‌التهابی شرکت می‌کنند. این القا به توسعه هر دو نوع ایمنی ذاتی به دلیل افزایش بیان پروتئین های ضد آپوپتوتیک کم، سیتوکین های پیش التهابی، پروتئین های ضد باکتریایی و ظهور انواع ایمنی از طریق بلوغ سلول های دندریتیک، ارائه آنتی ژن و غیره اشاره دارد.

با توجه به ویژگی آنها، واکنش های ایمنی اختصاصی و غیر اختصاصی در بدن را می توان با آگونیسم گیرنده های Toll مانند به دست آورد که نه تنها در درمان بیماری های عفونی، بلکه به عنوان کمکی در شیمی درمانی نیز موثر است. محصولات جدید بدخیم مختلف با این حال، تا به امروز، اثرات اساسا متفاوت TLR بر روی کرک توصیف شده است. از یک طرف، نشان داده شده است که TLR ها (و لیگاندهای آنها) می توانند به عنوان سرکوب کننده تورم عمل کنند، از طرف دیگر، TLR ها می توانند تورم پیشرونده را تحریک کنند و به تداوم تورم قبل از شیمی درمانی کمک کنند. این بررسی حاوی داده‌هایی در مورد هجوم TLRها و آگونیست‌های آن‌ها بر روی رشد چاق شدن است، و همچنین مکانیسم‌های اصلی را که زمینه ساز چنین تغییراتی هستند، تجزیه و تحلیل می‌کند.

لیست کوتاه TLR - گیرنده های Tol مانند است. LPS - لیپوپلی ساکارید؛ NF-kB - فاکتور رونویسی هسته ای kB. PRR - گیرنده های تشخیص الگو؛ PAMP - الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن؛ DAMP - الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری ها. IRF - فاکتور تنظیم کننده اینترفرون، os dsRNA - یک و دو ریبونوکلئیک اسید. TNF-b – فاکتور نکروز تورمی b; IL - اینترلوکین؛ IFN - اینترفرون؛ سلول های NK - سلول های طبیعی؛ miRNA - RNA مداخله گر کوچک؛ TGF یک عامل رشد تبدیل کننده است.

1. تاریخچه کشف

پاتوژن ضد تومور گیرنده ایمنی

در سال 1985، زیست‌شناس مشهور آلمانی، کریستین نوسلین-ولهارد، لاروهای جهش یافته را با بخش شکمی توسعه نیافته بدن در حضور جهش‌های بیشتر در مگس میوه شناسایی کرد. این یک کپی عالی از Das war ja toll است! ("Otse Klas!"). نام تلفات (کلاسی) بعداً به ژن قابل شناسایی که من آن را می نامم داده شد.

در سال 1996، کشف شد که این ژن نه تنها مسئول پلاریزاسیون پشتی شکمی در طول رشد جنینی است، بلکه مسئول مقاومت مگس سرکه در برابر عفونت قارچی نیز می باشد. این اثر دانشمند فرانسوی ژول هافمن برنده جایزه نوبل 2011 شد. در سال 1997، Ruslan Medzhitov و Charles Genuys از دانشگاه Else یک ژن همولوگ شبه تلفات را در دانشمندان کشف کردند (این عفونت TLR4 نام دارد). مشخص شد که TLR4 باعث فعال شدن فاکتور هسته ای کاپا-B NF-κB به همان روش اینترلوکین-1 می شود. نارشتی، 1998 کشف شد که لیگاند گیرنده جزئی از دیواره سلولی باکتری های گرم منفی، لیپوپلی ساکارید است.

2. TLR سیستم ایمنی

2.1 ساختار TLR

بر اساس سازمان ساختاری، TLR ها متعلق به خانواده گیرنده های IL-1 (IL-1R) هستند. TLR ها پروتئین های غشایی هستند که در سطح بافت و در بخش های درون سلولی (مانند اندوزوم ها) بیان می شوند. محلی سازی TLR به نوع لیگاندی که تشخیص می دهد مربوط می شود. بنابراین، TLR 1، 2، 4، 5، 6، که اجزای ساختاری باکتریایی را به هم متصل می کنند، در سطح سلول ها موضعی می شوند، و همچنین TLR 3، 7، 8، 9، که برای شناخت ساختارهای مرتبط با ویروس - هسته ای مهم هستند. اسیدها (ds RNA، ssRNA، DNA)، واقع در اندوزوم ها، جایی که آنها پس از پروتئین زدایی ویریون ها با لیگاندها تعامل دارند.

ساختار TLR شامل یک دامنه N ترمینال غنی از لوسین (LRR) است که مسئول اتصال لیگاند، یک دامنه گذر غشایی و یک دامنه سیگنال دهی درون سلولی ترمینال C (همسان با دامنه ذاتی IL-1R) است.

TLR ها در اکثر انواع سلول های بدن انسان از جمله سلول های اپیتلیال غیر خونساز و اندوتلیال بیان می شوند. بسیاری از TLR هایی که به طور همزمان بیان می شوند، مختص نوع پوست سلول ها هستند و بیشترین تعداد TLR ها در سلول های خونساز مانند ماکروفاژها، نوتروفیل ها و سلول های دندریتیک یافت می شوند.

13 TLR مختلف در انسان، 10 در انسان و 12 در موش شناسایی شده است. TLR های 1 تا 9 در انسان و موش محافظه کار هستند. محافظت از є ідмінністі. ژنی که TLR10 را کد می کند فقط در انسان یافت می شود و TLR11 در هر دو گونه یافت می شود، اما در موش ها عملکرد کمتری دارد.

ویژگی اصلی TLR، که نوع گیرنده‌های آن‌ها را در سیستم ایمنی توسعه‌یافته (گیرنده‌های سلول Ti B) تحریک می‌کند، در توانایی آن‌ها در تشخیص نه اپی توپ‌های منحصربه‌فرد، بلکه ساختارهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) است که به طور گسترده نشان داده می‌شوند، نهفته است. در تمام کلاس های میکروارگانیسم ها و ویروس ها صرف نظر از نوع بیماری زایی. ویژگی تشخیص PAMP در اکثر TLRها، از جمله لیگاندهای TLR 1-9 و 11 به خوبی ثابت شده است (شکل 1). نقش بیولوژیکی و ویژگی TLR10 (انسان)، 12 و 13 (موش) ناشناخته است.

رایج ترین لیگاندهای میکروبی TLR:

لیپوپپتیدهای باکتریایی، لیپوتیکوئیک اسید و پپتیدوگلیکان ها؛ لیپوآربایدمانان از مایکوباکتریوم ها؛ جزئی از دیواره سلولی قارچ ها، زیموسان، که به TLR2 متصل می شود، که هترودیمرهای TLR1، TLR6 و CD14 را ایجاد می کند.

LPS از باکتری های گرم منفی، لیگاند TLR4.

یکی از اجزای تاژک در باکتری ها - فلاژلین، که TLR5 را فعال می کند. ساختارهای پروفیل مانند تک یاخته ای که به TLR11 متصل می شوند.

DNA (توالی های CpG غیر متیله) که توسط TLR9 شناسایی می شود.

dsRNA - لیگاند TLR3.

ssRNA - لیگاندهای TLR7 و TLR8.

اخیراً نشان داده شده است که TLR ها می توانند توسط تعداد زیادی مولکول درون زا - آلارمین ها (اسید هیالورونیک، پروتئین های شوک حرارتی و غیره) فعال شوند که وقتی بافت ها آسیب می بینند ظاهر می شوند. این ناهمگن ها از نظر طبیعت و ساختار مولکولی (PAMP ها و آلارم ها)، که توسط TLR ها شناسایی می شوند، اکنون در یک خانواده ترکیب می شوند که به آن DAMP (الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب) می گویند.

2.2 برهمکنش TLRها با لیگاندهای سنگین

حال، پس از توصیف ساختار و عملکرد TLRها، اجازه دهید به سراغ آنهایی برویم که پس از اتصال به لیگاندهای بالا می سوزند.

اتصال لیگاند به TLR آبشاری از سیگنال‌ها را آغاز می‌کند که به دامنه‌های TIR سیتوپلاسمی TLR وارد می‌شود. سیگنال از دامنه TIR از طریق مولکول های آداپتور MyD88 (فاکتور تمایز میلوئیدی 88)، TIRAP (آداپتورهای ویژه دامنه TIR)، TICAM1 (TRIF)، TICAM2 (مولکول آداپتور حاوی TIR) به کینازهای دودمان (TAK، IKK) منتقل می شود. ، IKK JNKs، p38، ERK، Akt و غیره)، که به طور متفاوت فاکتورهای رونویسی (NF-kB، AP-1 و IRF) را فعال می کنند، که مسئول بیان عوامل مختلف پیش التهابی و ضد میکروبی هستند. در این حالت، تمام TLR ها، از جمله TLR3، سیگنالی را به کینازهای ویکورسیتیک و MyD88 ارسال می کنند. TLR3 سیگنال را از طریق TICAM1، TLR4 از طریق MyD88 و از طریق TICAM1 منتقل می کند.

فعال شدن این و سایر مقامات با نوع TLR که سیگنال به آن ارسال می شود نشان داده می شود. بنابراین، تقریباً تمام TLR ها (TLR2 و گیرنده های همراه آن - TLR1 و TLR6، و همچنین TLR4-9، TLR11) که با لیگاندهای بالا مرتبط هستند، به طور خاص NF-kB - یکی از عوامل اصلی تنظیم کننده بیان چنین پیش التهابی را فعال می کنند. سیتوکین ها، Yak IL-1، -6، -8 و قبل از فعال شدن خانواده دیگری از فاکتورهای رونویسی پیش التهابی - IRF باعث انتقال سیگنال از طریق TLR3، 4، 7-9 می شود. سیگنال‌های ارسال شده از طریق TLR3 یا TLR4 منجر به فعال شدن IRF3 می‌شود که بیان IFN را تنظیم می‌کند و جزء حیاتی پاسخ‌های ایمنی ضد ویروسی است. سیگنال دهی پایین دست TLR7-9 منجر به فعال شدن IRF5 و IRF7 و بیان IFN-b می شود که نقش حیاتی در دفاع ضد ویروسی نیز دارد. تا زمانی که فاکتورهای خانواده IRF فعال نشده باشند، سیگنال دهی از طریق TLR2 و TLR5 نباید انجام شود.

بنابراین، تعامل نوع TLR با لیگاند قدرتمند، راه اندازی یک آبشار سیگنالینگ را آغاز می کند که منجر به فعال شدن بیان ژن های خاص (سیتوکین ها، مولکول های ضد میکروبی و غیره) می شود. با این حال، در این زمان، مسیرهای سیگنال دهی تاخیری TLR فعال می شوند و از ایجاد اثرات غیر منطقی جلوگیری می شود. ادبیات علمی موجود دارای داده‌های گسترده‌ای است که تغییرات رونویسی و پروتئومی جدیدی را که در نوع فعال‌سازی TLR آهنگ مشاهده می‌شود، مشخص می‌کند.

3. توابع TLR

عملکردهای TLRهایی که در بدن اتفاق می‌افتند را می‌توان به خانواده PRR نسبت داد، که واسطه شناخت ساختارهای تکاملی حفاظت‌شده پاتوژن‌ها (PAMP - الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن) است. در ارتباط با PAMP، TLR ها سیستم ایمنی ذاتی را فعال می کنند و تا حد زیادی به توسعه ایمنی تطبیقی ​​دلالت دارند. محافظه کارانه ترین نقش TLR فعال کردن ایمنی ضد میکروبی در پوست، غشاهای مخاطی دستگاه تنفسی، دستگاه گوارش و دستگاه ادراری تناسلی است.

TLR ها مولکول های میکروبی را شناسایی می کنند که منجر به ایجاد واکنش های التهابی ناشی از فعال شدن فاکتور NF-kB می شود که بیان سایتوکاین های پیش التهابی (TNF-b، IL-1، IL-6، و غیره) و کموکاین ها (MCP) را تنظیم می کند. -1، M CP-3، GMCSF و همکاران).

TLR در تنظیم رونویسی و پس از ترجمه (برش و ترشح پروتئولیتیک) عوامل ضد میکروبی مانند دفنسین ها (b و c)، فسفولیپاز A2، لیزوزیم و غیره نقش دارد. TLR ها باعث تخریب میکروارگانیسم ها توسط فاگوسیت ها و بهینه سازی نیتروژن می شوند.

به نظر می رسد که TLR که روی سطح سلول های اندوتلیال قرار دارد، به طور غیرمستقیم مهاجرت لکوسیت ها را به وسط آتش تضمین می کند و بیان مولکول های چسبنده لکوسیت - E-selectin و ICAM-1 را تحریک می کند.

تحریک TLR مستقیماً منجر به افزایش تولید اینترفرون ها (IFN) - سلول های استرومایی و خونساز می شود که برای محافظت از بدن در برابر عفونت های ویروسی و باکتریایی مهم است. علاوه بر این، اخیراً کشف شده است که TLR ها، فعال کردن تعدادی از مولکول ها (FADD، کاسپاز 8، پروتئین کیناز R (PKR)) یا تحریک بیان IFN-b/v، می توانند باعث ایجاد آپوپتوز شوند، مکانیزم مهمی که از سلول های موجود در میکروارگانیسم های بیماری زا محافظت می کند.

نشان داده شده است که TLR ها نقشی مرکزی در تنظیم سیستم ایمنی تطبیقی ​​دارند. بنابراین، فعال‌سازی وابسته به TLR سلول‌های دندریتیک ارائه‌دهنده آنتی‌ژن حرفه‌ای، لحظه اولیه بسیاری از فرآیندهای مهم در توسعه ایمنی تطبیقی ​​است: فعال‌سازی سلول‌های T بالغ. پردازش و ارائه آنتی ژن های میکروبی؛ افزایش بیان مولکول های تحریک کننده (CD80، CD86)، فعال سازی ضروری سلول های CD4 + T ساده. سرکوب سلول های T تنظیمی برای تولید بیشتر IL-6. همچنین واضح است که فعال سازی TLR برای تکثیر و بلوغ سلول های B در طول عفونت مهم است.

بنابراین، TLR نقش مهمی در بدن ایفا می کند، زیرا در ایجاد واکنش های التهابی (فعال شدن ایمنی ذاتی) در پاسخ به ورود پاتوژن های مختلف به بدن (تک یاخته ها، قارچ ها، باکتری ها، ویروس ها) ایفا می کند. علاوه بر این، با شناسایی اخیر پاتوژن ها در پشت TLR اضافی، یک نقطه کلیدی در شکل گیری خط دیگری از حفاظت - ایمنی تطبیقی ​​است. همچنین نشان داده شده است که TLR ها در عملکرد طبیعی روده شرکت می کنند که ناشی از ایجاد بیماری های خود ایمنی (هپاتیت سیستمیک)، آرتریت، تصلب شرایین و غیره است. شواهد باقی مانده نشان می دهد که TLR ها در این مورد ایمنی ضد تومور را فعال می کنند یا، شاید، پیشرفت تورم را تحریک می کنند.

3.1 فعالیت ضد توموری TLRs

بسیاری از آگونیست های TLR در حال حاضر از نظر بالینی به عنوان عوامل ضد تومور آزمایش می شوند. بنابراین، آگونیست های طبیعی (ssRNA) و مصنوعی (ایمیکیمود) TLR7 و 8 فعالیت بالایی در لوسمی لنفوسیتی مزمن و سرطان پوست نشان دادند. لیگاند TLR9 - CpG که از رشد لنفوم ها، تورم مغز، گردن، پوست جلوگیری می کند. و لیگاند TLR3 - poly(IC) نه تنها برای سلول‌های چاق، بلکه برای سلول‌های نازک (به عنوان مثال، اندوتلیوم) اثر پیش آپوپتوز دارد.

نشان داده شده است که آگونیست های TLR4 - LPS باکتری های گرم منفی و OK-432 (دارویی برای استرپتوکوک های گروه A) هنگامی که به صورت داخلی تجویز می شوند، فعالیت ضد توموری بالایی دارند. با این حال، هنگامی که به صورت سیستمیک تجویز می شود، داروها (LPS و OK432) مانع از رشد چاق می شوند. در حال حاضر، داروی OK-432 در حال گذراندن مرحله دیگری از آزمایش بالینی، به عنوان درمانی در برابر تومورهای کولورکتال و سرطان پا است. OM-174، یک آگونیست شیمیایی TLR2/4، همچنین نشان داده است که در صورت تجویز داخل وریدی با سیکلوفسفامید، پیشرفت ملانوم را سرکوب می کند و باعث افزایش بقا در حیوانات آزمایشگاهی می شود. این آزمایش‌ها نشان داد که آگونیست‌های TLR2/4 باعث ترشح TNF-b و بیان NO سنتاز القایی می‌شوند. ظاهراً محصولات NO باعث ایجاد آپوپتوز در سلول‌های چاق و مقاوم در برابر شیمی‌درمانی می‌شوند و در نتیجه زندگی بی‌اهمیت را در موش‌ها ترویج می‌کنند. یکی دیگر از داروهای میکروبی ضد تومور معروف که واکنش های سلول TLR را فعال می کند (TLR2, 4, 9) BCG است. بیش از 30 سال است که این دارو با موفقیت در درمان چغندر پف کرده استفاده می شود.

به طور کلی، توجه به این نکته مهم است که آگونیست های مختلف TLR در حال حاضر تحت آزمایش بالینی به عنوان یک عامل ضد تومور هستند.

یکی از مکانیسم‌های اصلی فعالیت ضد توموری TLRها در توانایی آنها برای تحریک ایجاد نوع ایمنی خاص تومور نهفته است. بنابراین، فعال سازی TLR:

1) تحریک (مستقیم یا غیرمستقیم) مهاجرت NK-clits، T-clits سیتوتوکسیک و نوع I T-helpers به ​​داخل بافت پف کرده، که باعث لیز سلول های پف کرده با کمک مکانیسم های موثر مختلف می شود (ترشح پرفورین IV، granzymov، IFN-g و in.)

2) منجر به ترشح IFN نوع I (IFN-b, c). یکی دیگر از مکانیسم های موثر فعالیت ضد توموری TLR، امکان انتقال وابسته به TLR از نوع ماکروفاژهای تحریک کننده تومور (M2) به نوع تحریک کننده تومور M1 است. ماکروفاژهای نوع M2 با بیان سیتوکین هایی مانند TGF-β و IL-10، اجزای لازم برای ترمیم و بازسازی بافت مشخص می شوند. TGF تکثیر سلول های تومور را تحریک می کند، IL-10 به طور مستقیم توسعه پاسخ ایمنی در مغز Th2 را تحریک می کند، در نتیجه توسعه ایمنی تومور سلولی را مسدود می کند. به عنوان مثال، ماکروفاژهای نوع M1، IL-1، -6، -12، TNF-b، IFN-g را بیان می کنند و رشد سلول های ضد تومور (Th1) نوع ایمنی را تحریک می کنند.

3.2 فعالیت TLR تحریک کننده پف

ظاهراً عفونت‌های مزمن و التهاب مهم‌ترین عواملی هستند که باعث ایجاد نئوپلاسم‌های بدخیم می‌شوند. سرطان روده بزرگ می تواند با التهاب مزمن ناشی از یک پاتوژن مانند هلیکوباکتر پیلوری همراه باشد و التهاب مزمن مجرای چمن اغلب با ایجاد سرطان روده بزرگ همراه است. علاوه بر این، نشان داده شده است که استفاده از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی می تواند خطر ابتلا به چندین نوع نئوپلاسم مضر را کاهش دهد.

TLR یک جزء کلیدی از سیستم ایمنی ذاتی انسان و حیوانات است و در ایجاد واکنش های التهابی در هنگام تماس سلول ها با عوامل بیماری زا مختلف نقش دارد. در حال حاضر، نقش TLR در توسعه و پیشرفت تومورها به طور فعال در حال بررسی است. TLR ها را می توان در فرآیند توسعه و تحریک تشکیل بافت از طریق مکانیسم های مختلفی به دست آورد.

یکی از مهم ترین عواملی که رابطه بین التهاب مزمن و تورم را واسطه می کند NF-kB است. این عامل به طور اساسی در 90 درصد افراد چاق کمتر فعال است، از جمله لوسمی میلوئیدی حاد و مزمن، سرطان قدامی، مولتیپل میلوما، هپاتوم بدخیم (سرطان کبد) و غیره.

در ارتباط با این، عواملی که NF-kB را فعال می کنند ممکن است در ایجاد و پیشرفت تورم نقش داشته باشند. ظاهراً برهمکنش پاتوژن ها با TLR در سطح سلول منجر به فعال شدن NF-kB و بیان ژن های وابسته به NF-kB می شود که نقش TLR در تحریک سرطان زایی است. فعال شدن NF-kB منجر به افزایش تولید سیتوکین های IL-1، IL-2، IL-6، IL-10، TNF-b می شود. مهاجرت سلول های سیستم ایمنی به محل التهاب به دلیل آزاد شدن تولید کموکاین. "پشتیبانی" از سوزش مزمن؛ محصولات پیشرفته از عوامل ضد آپوپتوز و غیره انتصاب قدرت می تواند بقا و پیشرفت تورم را به دلیل سرکوب آپوپتوز و سمیت سلولی و همچنین القای رگ زایی تضمین کند.

اکنون مشخص شده است که میزان حرکات TLR در موش های تومورهای مختلف و در موش هایی که ژن های TLR را حذف کرده اند، فرکانس تشکیل تومورهایی که القا می شوند کاهش می یابد. علاوه بر این، افزایش بیان TLR در سطح سلول های حرکتی قدامی یا سر می تواند تکثیر آنها را تحریک کند.

هوانگ تا اسپیوات. نشان داد که لیستریا مونوسیتوژنز تأثیر مستقیمی با توانایی آن در فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ وابسته به TLR2 در سلول‌های سرطان تخمدان دارد. علاوه بر این، فعال‌سازی NF-kB وابسته به TLR2، پروتئینی که توسط L. monocytogenes ایجاد می‌شود، مقاومت سلول‌های پف‌شده را به داروهای شیمی‌درمانی افزایش داد.

رابطه بین TLR2 و پیشرفت تورم توسط یک مطالعه مستقل دیگر که در آن کارین و همکارانش در آن انجام شد تأیید شد. نقش کلیدی این گیرنده در سرطان متاستاتیک پا را آشکار کرد. مشخص شد که در موش‌های با حذف ژن TLR2، متاستاز و پیشرفت تومورها به طور قابل‌توجهی بیشتر از موش‌های نوع وحشی است. نقش کلیدی در پیشرفت سرطان ریه توسط سلول‌های میلوئیدی ایفا می‌شود که TNF-b را در پاسخ خود به تحریک توسط ورسیکان (پروتئوگلیکان ماتریکس پست-کلرتین، لیگاند TLR2، ریواس که توله‌های آن چاق می‌شوند) بیان می‌کنند. پنجه از انواع مختلف). مطالعات ما همچنین نقش TLR2 را در پیشرفت تورم نشان داد. Zokrem، مشخص شد که عفونت مایکوپلاسما (Mycoplasma arginini) یا افزودن اجزای ساختاری (LAMB) این ارگانیسم به سلول‌هایی که TLR2 را بیان می‌کنند، منجر به سرکوب آپوپتوز در آنها و همچنین افزایش رشد توده‌ای در مغز در داخل بدن می‌شود. . این نشان می دهد که TLR ها می توانند اثر تحریک کننده تومور را از طریق سلول های میلوئید واسطه کنند.

داده های مشابهی برای نماینده دیگری از خانواده TLR - TLR4 به دست آمد. تجویز سیستمیک (داخلی) لیگاند گیرنده، LPS، مهاجرت سلولهای چاق (آدنوکارسینوم پستانی) را تحریک کرد و تهاجمی آنها را ارتقا داد، و همچنین باعث تحریک رگزایی در سلولهای پف شد. نتایج مشابهی در مدل دیگری به دست آمد - آدنوکارسینوم روده: LPS بقای سلول های تومور را افزایش داد، تکثیر آنها را تحریک کرد و هنگامی که به صورت داخل صفاقی تجویز شد، متاستاز را افزایش داد. علاوه بر این، هوانگ تا spivat. آنها نشان دادند، آنها Pukhlinni Klitini، TLR4 exspreschu، Zakhvoruvannya (Skorchennya Twitty Tnvarin) Porivnino با میشامی ایزوگنی Linії، در Yakik TLR4 Mirn. داده‌ها به ما اجازه می‌دهند تا فرض کنیم که پیشرفت پف TLR4 مثبت می‌تواند تحت تأثیر لیگاندهای درون‌زا (پروتئین‌های شوک حرارتی، β-دفنسین‌ها، LPS درون‌زا، که از روده تخلیه می‌شود) باشد، که اغلب وضعیت پف‌کردگی را پیش‌بینی می‌کند. عمل TLR2 و صورت آن.

با این حال، داده‌هایی که عملکرد تحریک‌کننده تومور TLR را نشان می‌دهند برای TLR2 و 4 یکسان نیستند. به نظر می‌رسد که افزایش بیان TLR5 و TLR9 روی سلول‌های اپیتلیوم دهانه رحم ممکن است با پیشرفت سرطان در دهانه رحم مرتبط باشد. سطح بالایی از بیان TLR9 در موارد بالینی سرطان ریه در خطوط سلول های چاق مشاهده شد. در این سلول ها، تحریک TLR9 با آگونیست های خاص منجر به افزایش تولید سیتوکین های مرتبط با تومور شد. در سطح سلول ها، تورم تخمک قدامی انسان نیز TLR9 را نشان می دهد. درمان چنین سلول هایی با الیگودئوکسی نوکلئوتیدهای CpG (ODN-CpG) یا DNA باکتریایی به عنوان لیگاند برای TLR9 منجر به افزایش تهاجم به سلول های چاق شد. افزایش تهاجم به سلول های پف کرده به دلیل فعال شدن TLR9 ممکن است مکانیسم جدیدی باشد که در آن عفونت های مزمن می توانند رشد سلول های پف کرده در غده قدامی را تحریک کنند.

با این حال، نه تنها عوامل عفونی مختلف و اجزای ساختاری آنها ممکن است سرطان زایی را از طریق تعامل با TLR تحریک کنند. ظاهراً، DAMPها همچنین به عنوان لیگاند برای TLR ها عمل می کنند - پروتئین های سلولی هسته ای و سیتوپلاسمی که مسئول نکروز هستند. ایجاد شده از سلول های آسیب دیده DAMP را می توان توسط TLR های مختلف روی سطح سلول های ایمنی شناسایی کرد و فعال شدن بیشتر سیگنال های ذخیره شده TLR می تواند منجر به سرکوب سیستم ایمنی ضد تومور شود تا زمانی که تورم پیشرفت کند.

چنین مولکول هایی که ممکن است اثر تحریک کننده بالقوه چاق کننده داشته باشند عبارتند از: پروتئین های شوک حرارتی (HSP60, 70)، ATP و اسید سکیک، خانواده پروتئین های تعدیل کننده Ca2+ (S100)، پروتئین HMGB1 و اسیدهای نوکلئیک، مانند نتایج بهتر DNA. -GB1. HMGB1 که در نتیجه آسیب سلولی آزاد می شود، سیستم ایمنی را از طریق تعامل با TLR ها فعال می کند. در کشت سلولی، نشان داده شد که پروتئین HMGB1 رشد سلول های ملانوما، سرطان غده پستانی، روده بزرگ، ساب گلوت و غده قدامی را تحریک می کند. نشان داده شده است که HMGB1 TLR2 و TLR4 را روی سلول‌های تومور و سلول‌های سیستم ایمنی فعال می‌کند و در نتیجه باعث پیشرفت و متاستاز تومور می‌شود.

نشان داده شده است که در سلول های ملانوما بیان چنین DAMP هایی مانند پروتئین های خانواده S100 وجود دارد که رشد سلول های ملانوما را تحریک می کنند و لنفوسیت های خون محیطی به عنوان یک عامل اتوکرین در رشد تورم عمل می کنند. پروتئین S100A4 که به عنوان لیگاند برای TLR عمل می کند، متاستاز سلول های سرطان سینه را تحریک می کند، که بیان را افزایش می دهد و نشان دهنده پیش آگهی ضعیف است. صرف نظر از تعامل S100A4 با متاستازها، این پروتئین می تواند توسط ماکروفاژها، لنفوسیت ها و فیبروبلاست ها بیان شود. مطالعات اخیر نشان داده است که پروتئین های S100A8 و S100A9 که توسط بافت اولیه تولید می شوند، به طور فعال آمیلوئید A (SAA) 3 سرم را در بافت های ریه فعال می کنند و در نتیجه بافت هایی را برای ایجاد سوله های متاستاتیک ایجاد می کنند. SAA3 به عنوان لیگاند برای TLR4 روی سلول های اندوتلیال و ماکروفاژها عمل می کند. فعال‌سازی TLR4 مهاجرت بافت‌های چاق را از حفره اولیه به بافت لژیون از طریق قالب‌گیری میکرو برش، که رشد چاق را جذب می‌کند، تسهیل می‌کند. بنابراین، سرکوب مسیر سیگنال S100-TLR4 می تواند به طور موثری از ایجاد متاستاز در ریه جلوگیری کند.

بر اساس توصیف اثر، می توان به نتیجه رسید که تولید TLR از یک سو به طور مستقیم و غیرمستقیم در پیشرفت تورم شرکت می کند و از سوی دیگر مقاومت سلول های چاق را افزایش می دهد. موج های آپوپتوز

این ارائه‌ها نشان می‌دهند که اثرات عمده TLRها و لیگاندهای آن مکانیسم تاخوردگی را نشان می‌دهد که باید با جزئیات بیشتری مورد بررسی قرار گیرد. با این حال، صرف نظر از پیچیدگی این ماده غذایی، می توانید تعدادی از نکات کلیدی را مشاهده کنید که نشان دهنده اثر چاق شدن TLR است:

1) برهمکنش TLR با لیگاندهای سنگین باعث فعال شدن فاکتور رونویسی NF-kB می شود و در نتیجه تولید سیتوکین های مختلف پیش التهابی (IL-6، MCP-1، MIF، GROb و همکاران) را افزایش می دهد. به عنوان تعدادی از پروتئین های ضد آپوپتوز، در نتیجه به طور مستقیم یا واسطه عمل چاق.

2) فعال شدن سلول های میلوئیدی وابسته به TLR و پیش سازهای آنها ممکن است عامل اولیه در تشکیل متاستازها باشد. مجموعه ای از مطالعات مستقل نشان داد که سلول های کوچکی که از مغز استخوان (در پاسخ به تحریک درون زا) در بافت مهاجرت می کنند، نقش کلیدی در تشکیل سوله های متاستاتیک دارند. مشخص شده است که لیگاندهای TLR درون زا (ورسیکان، فیبرونکتین و غیره) و اگزوژن (فعالیت میکروبی) تولید می شوند، از یک طرف سلول های میلوئیدی و پیش سازهای آنها را تحریک می کنند و از طرف دیگر غده تیروئید را تحریک می کنند. پتانسیل متاستاتیک تورم، می توانید با درجه بالایی از تعاملات احتیاط بین فعال سازی سلول های میلوئیدی وابسته به TLR و مشارکت بیشتر آنها در متاستاز، خواب را رها کنید.

3) فعال‌سازی TLR می‌تواند رگ‌زایی را از طریق عوامل آنتی‌ژنی مانند IL-8، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) و متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMP) تحریک کند و همچنین تأثیرات چسبنده و تهاجمی را روی سلول‌های چاق به منظور نفوذ بیشتر عروق اعمال کند.

ارسال شده در Аllbest.ru

...

اسناد مشابه

ارتباط بین سیستم ایمنی و عصبی بدن را تقویت می کند. گیرنده های گلوتامات در سیستم عصبی اهداف خود را دارند. واکنش های مولکولی نورون که فعال می شوند. علل و وراثت سمیت عصبی گیرنده های NMDA. تعامل نورون های زنده

چکیده، اضافه 26/05/2010


سیتوکین ها و گیرنده های سلولی آنها فاگوسیتوز جزء مهم حفاظت ضد میکروبی است. انتخاب مکانیسم های موثر ایمنی سلولی. برهمکنش های سیتوکین ها را اندازه گیری کنید. واکنش هایی که برای کاهش سلول های آلوده به ویروس در بدن ایجاد می شود.

چکیده، اضافه 09.28.2009


ویژگی های دوپامین، خواص و عملکرد آن در بدن انسان. تضمین فعالیت شناختی طبقه بندی گیرنده های دوپامین: انواع، محلی سازی. شرح مکانیسم های اثر و عوارض جانبی داروهای مختلف دوپامینرژیک.

ارائه، اضافه شده در 2015/06/15


نقش سلول های خطرناک در تنظیم هموستاز در بدن. محلی سازی سلول های خطرناک و واسطه های آنها ترشح واسطه ها و وظایف آنها. انواع اصلی سلول های خطرناک گیرنده ها و لیگاندها، اثرات واسطه ها. سرنوشت سلول های خطرناک در فرآیندهای پاتولوژیک.

ارائه، اضافه شده 01/16/2014


از نظر مورفولوژیکی، ایجاد واکنش التهابی بدن به عفونت سل را نشان می‌دهد. پیگیری واکنش‌های آنزیمی، مانند فعالیت‌هایی که زیربنای وضعیت عملکردی همه ارگان‌های دادستانی و بدن است. نقش سلول ها در بافت سالم

چکیده، اضافه 15/09/2010


جنر بنیانگذار مفهوم مصونیت است. مکانیسم های شیمیایی غیر اختصاصی سلولی و هومورال. سیستم های ایمنی خاص اندام های سیستم ایمنی: تیموس (تیموس)، مخچه کیستیک، گره های لنفاوی، بافت لنفاوی طحال.

چکیده، اضافه 02/04/2010


صحبت هایی که باعث آلرژی می شود. واکنش های ایمنی به بدن. تشکیل کلون های اختصاصی آنتی ژن واکنش حساسیت مفرط از نوع راضی. مرحله تغییرات پاتوفیزیولوژیک روش های اساسی درمان بیماری های آلرژیک.

چکیده، اضافه 10/07/2013


ارزیابی اثربخشی و ایمنی درمان فشار خون شریانی در بیماران مبتلا به مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین، دیورتیک‌ها. آگاهی از نتایج درمان با لیزینوپریل، لوزارتان، وراپامیل، بتاکسولول، هیپوتیازید.

چکیده، اضافه 2014/07/24


تعریف "اندومتریوز" تعریف شده است. مکانیسم بیماری شامل آنزیم های سلولی، گیرنده های هورمونی و جهش های ژنی است. اتیولوژی، پاتوژنز، طبقه بندی و تصویر بالینی اندومتریوز تناسلی. تشخیص و درمان بیماری.

ارائه، اضافه شده 2014/09/23


پدیده های بیوالکتریکی در سلول های عصبی ویژگی های گیرنده ها، انواع و ویژگی آنها، مفاهیم "انتقال دهنده عصبی"، "پیام رسان"، ساختار و مکانیسم اعمال آنها. تزریق عوامل دارویی در طول درمان بیماری در سیستم عصبی مرکزی.

2.2. شناخت یک غریبه در سیستم ایمنی ذاتی

in vivo در حیوانات حذفی برای ژن های TLR (برای اطمینان از محافظت در برابر این عوامل بیماری زا و دیگر). محل های اتصال TLR ممکن است اسپوریدی بالایی برای لیگاندها داشته باشد. این کرت ها ساختارهای نعل اسب مانندی دارند که قسمت بیرونی آن از مارپیچ های الف و قسمت داخلی، لیگاندی که به هم متصل می شود از توپ های p ساخته شده است. داده های مربوط به ویژگی و محلی سازی TLR های انسانی به صورت شماتیک در شکل 1 نشان داده شده است. 2.11.

اغلب، TLR ها ساختارهای حاوی لیپید، الیگونوکلئوتیدها و کربوهیدرات ها را تشخیص می دهند. به احتمال زیاد - پروتئین ها (به عنوان مثال، فلاژلین در TLR-5). هنگامی که LPS باکتریایی توسط گیرنده TLR-4 شناسایی شود، ایجاد کمپلکس آسان است (شکل 2.10). برای تشخیص LPS، ابتدا باید باکتری را از دیواره سلولی دفع کنیم و پس از آن با فاکتور سرمی LBP (کمپلکس اتصال LPS) کمپلکسی ایجاد می کنیم. LBP می تواند به مولکول غشایی CD14 اسپوریدیزه شود، که تعامل با آن را برای کمپلکس LPS-LBP تضمین می کند. سپس این کمپلکس (که قبلاً از طریق لیپید A که وارد انبار LPS می شود به غشاء متصل شده است)، به سطح داخلی (آب گریز) مولکول MD2، سطح خارجی آن، که با سطح داخلی yu "نعل اسبی" TLR-4 در تعامل است، متصل می شود. (این در واقع TLR -4 نه LPS، بلکه MD2 را تشخیص می دهد). نقش مشابهی برای مولکول‌های گیرنده مرکزی در تشخیص الگوهای TLR-2 نشان داده شد. در این مورد، مولکول های CD14، CD36 و اینتگرین avP3 (ویترونکتین) به عنوان گیرنده های مرکزی عمل می کنند. بدیهی است که شناخت الگوهای TLR نیازمند مشارکت مولکول های جانبی است.
TLR ها اسیدهای نوکلئیک و ساختارهای مشابه نوکلئوتیدها را تشخیص می دهند که برای شناسایی ویروس ها و باکتری ها مهم است. بنابراین، TLR-3 RNA دو رشته‌ای را که مشخصه اکثر ویروس‌ها است، شناسایی می‌کند و TLR-9 قطعات DNA غنی‌شده با توالی‌های CpG غیر متیله (سیتیدین-فسفات-گوانوزین)، مشخصه DNA باکتری‌ها را تشخیص می‌دهد. TLR-7 و TLR-8 ممکن است با ایمیدازوکولین و ترکیبات گوانوزین مانند تداخل داشته باشند (به عنوان مثال، هنگامی که TLR-7 با آنها تعامل می کند، دفاع ضد ویروسی بسیج می شود). شباهت ساختاری این پروتئین ها با DNA ویروسی به این دلیل است که TLR-7 و TLR-8 در شناسایی RNA ویروسی تک رشته ای شرکت می کنند. تمام 4 نوع TLR که اسیدهای نوکلئیک را تشخیص می دهند (TLR-3، TLR-7، TLR-8، TLR-9) در وسط سلول قرار دارند (شکل 2.11). با توجه به ویژگی های ساختار لایه گذرنده، این TLR ها عمدتاً روی غشای شبکه آندوپلاسمی وجود دارند و نه روی پلاسمالما. در طی اندوسیتوز مواد حاوی PAMP، TLRها از غشای شبکه به غشای فاگولیزوزوم بسیج می شوند، جایی که سلول ها را شناسایی کرده و سیگنالی را در سراسر سلول منتقل می کنند. محلی سازی TLR-3، TLR-7، TLR-8، TLR-9 نه در سطح سلول، بلکه در فاگولیزوزوم، از شناسایی اسیدهای نوکلئیک آبدار محافظت می کند، که توسعه آسیب شناسی خود ایمنی را تهدید می کند. هر گونه DNA یا RNA در فاگولیزوزوم از بین می رود و منجر به آپوپتوز می شود. علاوه بر این، اسیدهای نوکلئیک موجود در ویروس ها و باکتری ها برای گیرنده های فاگولیزوزوم ها قابل دسترسی هستند و امکان تخریب پاتوژن ها را فراهم می کنند. بیان TLR در سلول های ایمنی ذاتی در جدول توضیح داده شده است. 2.10.
در نتیجه شناسایی لیگاندهای TLR، یک سیگنال فعال سازی تولید می شود. دامنه TIR سلول داخلی نقش کلیدی ایفا می کند و مولکول های آداپتور با آن مرتبط هستند. فرآیند سیگنال دهی TLR در زمینه فعال سازی سلول های ایمنی ذاتی مورد بحث قرار خواهد گرفت (بخش 2.2.4).
جدول 2.10. بیان گیرنده های Toll مانند بر روی سلول های سیستم ایمنی

گیرنده	تیپی کلیتین									هجوم فعال سازی به بیان
	مونوسیت ها و ماکروفاژها	نوتروفیل ها	-0 قبل از من 8-8- O من من zi در باره 0	ران های صاف	دندریتیک کلیتینی	طبیعی کلم	من من n f قبل از « 1 سی کیو	من من n f قبل از «	طبیعی نظارتی تی کلینتینی
TLR-1	+	+	+	+	+ (M, P)	+	+	+	+	بیان سازنده در تمام سلول ها
TLR-2	++	++		+	++ (M)				+
TLR-3	++/+*	-	-	-	++ (M)	++	-	+	-	هیچ قدرتی وجود ندارد
TLR-4	++	++	+	+	++ (M)	+			+	تقویت تحت هجوم الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن و سیتوکین ها
TLR-5	++	+	-	-	+ (M)	+	+	-	+	هیچ قدرتی وجود ندارد
TLR-6	++	+	-	+	+(M، P)	+	+	++	+	همین ها
TLR-7	+	+	+	-	+ (P)	-	-	+	+	با هجوم سیتوکین ها تقویت می شود
TLR-8	++	+	-	-	+ (M)	+	+	-	+	تقویت تحت هجوم IFNy
TLR-9	+	+	+	-	+ (P)	+	-	+	-	همین ها
TLR-10	+	+	+	-	+	-	-	+	-	هیچ قدرتی وجود ندارد

M - میلوئید؛
P – پلاسماسیتوئید؛
* - بیان قوی بر روی مونوسیت ها، بیان ضعیف در ماکروفاژها.

این مقاله مروری به بررسی مفاهیم اساسی در مورد گیرنده‌های ایمنی ذاتی متصل به غشاء می‌پردازد - گیرنده‌های Toll مانند، روش‌های اصلی بیان معنی‌دار آنها، که در مطالعات بالینی منعکس خواهد شد، و همچنین منفی من به شما در نتایج کمک خواهم کرد. چشم انداز تحقیقات آینده بر اساس اطلاعات جدید در مورد عملکرد سیستم استTLR، ارزیابی جامع همه آنها نیز لازم است. این به ما این امکان را می دهد که نقایص مولکولی را در سیستم ایمنی ذاتی مشخص و بومی سازی کنیم، و همچنین نقش آنها را در پاتوژنز طیف گسترده ای از بیماری ها ارزیابی کنیم.

І مقاومت فردی بدن در برابر عفونت توسط بیماری زایی میکروارگانیسم ها، عوامل بیماری و وضعیت سیستم ایمنی تعیین می شود. حفاظت در سطح محلی پس از عفونت بلافاصله قبل از واکنش اشتعال معمولی رخ می دهد که مستقیماً با هدف شناسایی و تخلیه پاتوژن و اجزای آن انجام می شود. لنفوسیت‌های T که به پاسخ ایمنی تطبیقی ​​کمک می‌کنند، پاتوژن‌ها، گیرنده‌های ویکوریستی و با میل ترکیبی بالا را تشخیص می‌دهند. با این حال، توسعه ایمنی تطبیقی ​​باید زمان زیادی طول بکشد، که شامل فعال شدن، تکثیر لنفوسیت ها و سنتز پروتئین های آنها: سیتوکین ها و ایمونوگلوبولین ها است. توسعه بیشتر واکنش‌های ایمنی توسط پاسخ ایمنی ذاتی تضمین می‌شود که پاتوژن‌ها را با استفاده از گیرنده‌های ویژه با ویژگی وسیع، کمتر از گیرنده‌های لنفوسیت‌ها شناسایی می‌کند. این گیرنده‌ها ساختارهای مولکولی را تشخیص می‌دهند که برای گروه‌های کامل بیماری‌های عفونی پنهان هستند؛ اول از همه، به آنها گیرنده‌های نازک مانند (TLRs) می‌گویند. TLR ها با ساختارهای مولکولی که در انسان وجود ندارند اما در پاتوژن ها وجود ندارند، تعامل دارند. TLR به طور گسترده ای در سلول های ماکرو ارگانیسم گسترش می یابد. آنها باعث فعال شدن و بیان ژن های خاصی می شوند که بیان آنها مکانیسم هایی را کنترل می کند که تخریب پاتوژن های آزاد شده را تضمین می کند. فعال سازی از طریق TLR منجر به طیف گسترده ای از واکنش های بیولوژیکی می شود - از القای سنتز سیتوکین های پیش التهابی و اینترفرون ها (که اجرای پاسخ ایمنی ذاتی را تضمین می کنند) تا بیان - مولکول های تحریک کننده ای که باعث فعال شدن لنفوسیت های T می شوند و باعث تحریک توسعه نوع ایمنی تطبیقی

طیف گسترده ای از لیگاندهای TLR و وجود این گیرنده ها بر روی بسیاری از سلول ها به کسب TLR ها قبل از پاتوژنز بسیاری از بیماری ها کمک می کند. نقص در سیستم TLR، مانند اختلال در تشخیص لیگاند، بیان TLR، انتقال سیگنال، تکثیر مولکول‌های موثر و همچنین پلی‌مورفیسم ژن TLR می‌تواند منجر به ایجاد عفونت‌ها و بیماری‌های شدید (سپسیس، مننژیت)، بیماری‌های خودایمنی، آترواسکلروز، آلرگوپاتولوژی نقص در مولکول های دخیل در انتقال سیگنال توسط TLR ها زمینه ساز افزایش حساسیت به عفونت است. بنابراین، کودکانی که دارای جهش در ژن کد کننده IRAK-4-kinase هستند، از سنین پایین، دچار عفونت های بیماریزای مهم ناشی از میکروارگانیسم های گرم مثبت می شوند. در همان زمان، فعال شدن شدید آبشار سیگنالینگ TLR با ایجاد سپسیس، بیماری های التهابی روده همراه است و می تواند منجر به تخریب بافت شود. تعداد تشخیص رباط های آسیب شناسی های مختلف به دلیل آسیب به سیستم TLR در حال افزایش است. در ارتباط با این، نیاز به روش‌های کافی و قابل اعتماد برای ارزیابی اجزای سیستم TLR برای شناسایی حالت‌های نقص ایمنی مرتبط با اختلال عملکرد عملکردی TLR وجود دارد که می‌توان آزمایشگاه بالینی استاندارد توسعه داد.

اهمیت بیانTLR. بیان TLR در سطح سلول ها اغلب با استفاده از روش ایمونوفلورسانس اضافی تشخیص داده می شود. اصل این روش در این واقعیت نهفته است که در یک زرشک فلورسنت جدید آنتی بادی های مونوکلونال فلورسنت (mAb) علیه نشانگرهای CD این نوع سلول ها به طور همزمان با mAb فلوئوروکروم دیگری به TLR برچسب زده می شوند که آزمایش شده است (روش "بعد از آن" علامت گذاری می شود" ). به عنوان مثال، روش شناسایی TLR2 و TLR4 را بر روی مونوسیت‌ها با استفاده از سوسپانسیون سلول‌های تک هسته‌ای که در خون محیطی مشاهده می‌شود، در یک ربات به طور خلاصه شرح می‌دهیم.

برای تعیین بیان TLR2 و TLR4 بر روی مونوسیت های خون محیطی همانطور که در گرادیان Ficoll-Urografin دیده می شود، سلول های تک هسته ای با آنتی بادی های نشاندار شده با FITC تا CD14+، آنتی بادی های نشاندار PE تا TLR2 و CD 14 + TLR4، TLR2 و TLR2 انکوبه شدند. بیان بر روی فلوسیتومتری انجام شد. ما تعداد مونوسیت‌ها (CD 14 + -clitin) را که TLR2 و TLR4 را روی سطح خود حمل می‌کنند و میانگین شدت فلورسانس (CFI) ارزیابی کردیم، که مقدار آن در واحدهای ذهنی (واحدهای دلخواه) فلورسانس بیان شد.

فلوسیتومتری لیزریآماده‌سازی نمونه‌ها برای فلوسیتومتری باید به سرعت انجام شود: سلول‌های خون محیطی که هسته را حذف می‌کنند، با ته‌نشینی گلبول‌های قرمز با 3 درصد ژلاتین محلول دیده می‌شوند. قبل از افزودن آنتی‌بادی‌ها، سوسپانسیون سلولی برای نظارت بر بیان TLR‌های سلولی داخلی ابتدا با یک عامل نفوذپذیر تثبیت‌کننده درمان می‌شود. بیان TLR های سطحی نیازی به پردازش توسط این تقسیمات ندارد؛ قطعات TLR1، 2، 4، 6 و 10 مرتبط با غشاء هستند. درمان با آنتی بادی های ثانویه ضد موش، با برچسب FITS یا PE نیز باید با استانداردهای پذیرفته شده بین المللی مطابقت داشته باشد. به عنوان کنترل ایزوتیپ ویمیرهای سیتومتری، کسر IgG را از اهداف غیر ایمن شده آزمایش کنید. غلظت نهایی برای تجزیه و تحلیل روی 2x106 سلول در میلی لیتر تنظیم شده است. فلوسیتومتری لیزری با استفاده از لیزر آرگون در طول موج 488 نانومتر انجام می شود. سیتوگرام های تعلیق سلولی ردیابی شده بر اساس پارامترهای ثبت شده، پراکندگی نور با برش کوچک (FSC) و پراکندگی نور سلولی بزرگ (SSC) در حالت نمودار نقطه ای تولید می شوند. تجزیه و تحلیل شدت فلورسانس و طیف وسیعی از سلول های فلورسنت در خط سبز (FITS) FL1 (530 نانومتر) و خط نارنجی (PE) FL2 (585 نانومتر) انجام می شود. سلول ها با استفاده از لیزر آرگون با سرعت جریان 5000 سلول در ثانیه تجزیه و تحلیل می شوند. میانگین شدت فلورسانس سلول ها در واحدهای فلورسانس (UFU) بیان می شود.

بیان ژن های mRNATLRنتایج توسط روش PLR در حالت "زمان واقعی" (RT) همراه با رونویسی معکوس با استفاده از تعدادی آغازگر خاص تعیین می شود. برای مثال، بیان ژن‌های TLR2 و TLR4 را می‌توان با استفاده از آغازگرهای زیر به دست آورد: TLR-2 - TLR2-F1-CCTTCACTACTAGGAGAGAGAGGC، TLR2-R1 - TGGAAACG-GTGGCACAGGAC. به TLR-4 - TLR4TF6 - GAAGGGGT-GCCTCCTTTTCAGC، TLR4-R6 - GCCTGAGCAGGGTCT-TSTCSA. سطوح کنترل بیان mRNA TLR (استاندارد کردن) ژن GAPTAH (GAPDH-F1 - TGC-MTCCTGCACCACCAACT؛ GAPDH-F2 - YGCCTGCTTCAC-CACCTC) برای سطح بیان مشابه این ژن در بافت های دستگاه تناسلی انسان.

در حال حاضر، با استفاده از این روش ها، ده ها مطالعه در گالوسا در مورد ایجاد گیرنده های Toll مانند در بیماری های مختلف انسانی انجام شده است. ربات "بیان گیرنده های Toll مانند در پولیپ بینی و سلول های خون محیطی در بیماران مبتلا به رینوسینوزیت پولیپ" را می توان به عنوان مثال استفاده کرد که در آن تجزیه و تحلیل جدیدی از بیان گیرنده های TLR و NOD-2 در بافت بینی انجام شد. در خارج از پولیپ و روی سلول‌های خون محیطی، نقش این مواد شیمیایی شاخص‌هایی در پاتوژنز رینوسینوزیت پولیپ ارزیابی شد.

محققان نشان داده‌اند که در نتیجه تحقیقات بر روی توسعه گیرنده‌های TLR و NOD، مهم‌ترین عامل بیماری‌زایی افزایش قابل‌توجه در بیان گیرنده‌های TLR4 و TLR5 بر روی گرانولوسیت‌ها، مونوسیت‌ها و لنفوسیت‌ها در محیطی و خون روی سلول‌های اشتعال است. در پولیپ های بینی و همچنین این سلول ها. به نظر می رسد که فعال شدن سیستم ایمنی ذاتی و افزایش بیان TLR باعث هیچ اثر پاتوفیزیولوژیکی نمی شود. در طول ایمونوپاتوژنز رینوسینوزیت پولیپ، عفونت‌های باکتریایی و قارچی نقش محرک التهاب ایمنی را در محل بازی می‌کنند، مهم‌ترین عواقب آن در تولید بیش از حد سایتوکاین‌ها و مواد شیمیایی پیش‌التهابی است، اما این عامل اصلی در ایجاد اشتعال سلولی است. نفوذ کند. همچنین مشخصه تشدید عملکرد فاگوسیتیک و ارائه آنتی ژن سلول ها در سری ماکروفاژ-مونوسیت است که با تولید بیش از حد واسطه های التهاب همراه است. در نتیجه، فعال شدن سیستم ایمنی تطبیقی ​​ایجاد می‌شود که توسعه نوع ایمنی لنفوسیتی خاص آنتی ژن حنجره را در محل تضمین می‌کند.

نویسندگان یک رویکرد دقیق برای ارزیابی اجزای سیستم TLR در افراد سالم، در بیماران مبتلا به آسیب شناسی ایمنی (کمبود رایج متغییر ایمونولوژیک - CVID) و در فرآیندهای پاتولوژیک حاد غیر عفونی با منشاء مختلف در کاربرد میوکارد حاد ایجاد کرده اند. انفارکتوس - GIM.

فعالیت عملکردی TLR با لقاح FNP-α توسط مونوسیت‌های خون محیطی انسان از نوع لیگاند TLR ارزیابی شد. FNP-α یکی از سیتوکین های موثر اصلی است که توسعه واکنش التهابی را تضمین می کند. در روش پیشنهادی، نویسندگان سلول‌های تک هسته‌ای را به جای خون کامل، قطعات مهارکننده‌های TLR نامرتبط، سیتوکین‌هایی که پلاسما را منتقل می‌کنند، بررسی کردند که می‌توانند بر ارزیابی عملکرد TLR تأثیر منفی بگذارند.

در نتیجه، مطالعه نشان داد که سلول‌های تک هسته‌ای بیماران مبتلا به CVID با افزایش کم در سطح FNP-α در نوع لیگاندهای TLR2، 6، 4 و 5 در شرایط آزمایشگاهی مشخص می‌شوند. این می تواند باعث تضعیف عملکردهای شیمیایی بدن در این بیماران در هنگام عفونت مکرر در داخل بدن شود. در طول توسعه شرایط پاتولوژیک حاد، مانند GIM، نقش مهمی توسط سلول های سیستم ایمنی ذاتی - نوتروفیل ها، ماکروفاژها و همچنین سیتوکین های پیش التهابی ایفا می شود. بیان آن را می توان با فعال شدن سلول ها از طریق گیرنده های ایمنی ذاتی القا کرد. هنگامی که با تولید خودبه‌خودی و ناشی از لیگاند TLR توسط سلول‌های تک هسته‌ای در بیماران تحت GIM کاشته شد، نویسندگان نشان دادند که افزایش بیشتر در تولید FNP-α توسط سلول‌های تک هسته‌ای می‌تواند به عنوان یک نشانه پیش آگهی از یک پیامد نامطلوب عمل کند. بیماران تینا در پاسخ به لیگاند TLR LPS و زیموز پس از ایجاد GIM در ارتباط با ارتعاشات القایی FNP-α در اولین مورد بیماری.

این کار تعامل رتبه‌های mRNA TLR2 و TLR4 را با تغییرات در نمایه ایمونوگلوبولین دستگاه ادراری تناسلی در زنان مبتلا به کلامیدیا ادراری-تناسلی بررسی کرد.

نویسندگان رابطه بین پروفایل ایمونوگلوبولین و بیان mRNA گیرنده های ایمنی ذاتی در سلول های کانال دهانه رحم (CC) را در پاتوژنز کلامیدیا ادراری تناسلی (UCC) ایجاد کردند. نشان داده شده است که سطح IgG، IgM، IgA، slgA، و همچنین بیان گیرنده های TLR2 و TLR4، نشان دهنده و مشخص کننده بقای فرآیند عفونی، شدت تظاهرات بالینی و نتیجه بیماری است.

افزایش سطح بیان TLR2 و TLR4 مرتبط با افزایش سنتز موضعی slgA می تواند منجر به ایجاد التهاب موضعی مهم و نتیجه مطلوب بیماری شود. به گفته محققان، این شاخص ها می توانند به عنوان معیارهای اضافی در ارزیابی شکل فرآیند کلامیدیا و شدت پیشرفت آن استفاده شوند.

این ربات نقش گیرنده های Toll مانند را در ایجاد التهاب ایمنی در پوست بیماران مبتلا به پسوریازیس بررسی کرد. بررسی تعداد گیرنده های شبه TLR2، TLR4 و TLR9 در ساختارهای پوست با استفاده از روش ایمونوهیستوشیمی با استفاده از انواع آنتی بادی های مونوکلونال انجام شد. نویسندگان افزایش بیان TLR2 و TLR4 را بر روی سلول‌های اپیدرمی و سلول‌های اندوتلیال بیماران مبتلا به پسوریازیس به دلیل بیان TLR9 ایجاد کردند. به گفته نویسندگان، این مربوط به ایجاد واکنش های التهابی مزمن است.

سر کارارتباط پلی‌مورفیسم در ژن‌های TLR2 و TLR9 با علل شایع پیدایش عفونی و عفونت‌های داخل رحمی وجود داشت. نشانگرهای چند شکلی در ژن TLR2 در مواد بالینی با استفاده از PLR اضافی شناسایی شدند، نشانگرهای چند شکلی در ژن TLR9 با استفاده از PLR اضافی در حالت زمان واقعی شناسایی شدند. نشان داده شده است که آلل Arg نشانگر پلی مورفیک Arg753Gln ژن TLR2 با عفونت داخل رحمی مرتبط است. یکی دیگر از آلل A از نشانگر پلی مورفیک A2848G ژن TLR9 با اصطلاحات در عفونت ادراری تناسلی مرتبط است.

سر کار ساعتمطالب خلاصه شده در مورد نقش گیرنده های Toll مانند (TLRs) و لیگاندهای آنها در پاتوژنز آترواسکلروز لیپوپلی ساکاریدهای باکتریایی (LPS)، که می توانند با TLR4 تعامل داشته باشند، می توانند باعث ایجاد ضایعات آترواسکلروتیک در ایستگاه شریانی شوند. خطر ابتلا به آترواسکلروز با جهش TLR4 کاهش می یابد. سایر لیگاندهای میکروبی و پروتئین های شوک حرارتی نیز ممکن است در القای آترواسکلروز نقش داشته باشند. یک نظریه واحد از آتروژنز ارائه شده است که بر اساس آن القا و پیشرفت آتروژنز یک عارضه جانبی از تعامل لیگاندهای بیرونی و درون زا با TLR است.

این ربات فعالیت عملکردی سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی با واسطه TLR را در کودکان مبتلا به اشکال مختلف نوتروپنی بررسی کرد. نویسندگان دریافتند که لیگاندهای TLR2، TLR4، TLR5 فعالیت محرک کمی در تولید FNP توسط MNC کودکان مبتلا به نوتروپنی مادرزادی داشتند و بر MNC کودکان مبتلا به نوتروپنی ایمنی تأثیری نداشتند. در کودکان مبتلا به نوع ایمنی نوتروپنی، افزایش قابل توجهی در تولید تحریک شده IFN-α در پاسخ به لیگاندهای TLR3، TLR8 و TLR9 نشان داده شد. نویسندگان خاطرنشان می کنند که یافته های تغییرات در فعالیت عملکردی MNC با واسطه TLR در کودکان مبتلا به اشکال مختلف نوتروپنی ممکن است در ایجاد و بقای عفونت ها در این بیماران اهمیت بیشتری داشته باشد.

این ربات بیان TLR را در طحال و غدد لنفاوی موش با استفاده از روش های ایمن سازی مخاطی اندازه گیری کرد. ایمن سازی موش ها با واکسن چند جزئی Imunovac به صورت مخاطی و زیر جلدی انجام شد. بر اساس این داده ها، نویسندگان معتقدند که سطح بالایی از حساسیت در سطوح مختلف تجویز این داروها در مرحله تعامل بین لیگاند و TLR انتظار می رود.

این ربات اهمیت بیان TLR را برای انتخاب اصلاح دارویی آسیب شناسی دهانه رحم و آندومتر بررسی کرد. PISLAL LIKUvannya Nucleospermata از Buolo Nutriye، PIDVSHANITA KLITIN، ShO Express TLR4 TLR9 Type، doslіfuvoy Matereal، و چنین کیلموس پاپیلومی آزمایشی از مردم ریزیک انکوژنیک غیر فعال.

این ربات یک مهارکننده سیکلواکسیژناز به نام lornoxicam را برای واسطه ساختن TLR سیتوکین های پیش التهابی و پیش التهابی توسط سلول های تک هسته ای خون محیطی اهداکنندگان سالم و بیماران مبتلا به پانکراتیت حاد تزریق کرد. نشان داده شده است که لورنوکسیک ها سنتز هر دو سیتوکین پیش التهابی (IL-1، 6، 8، 12، FNP-α) و سیتوکین پیش التهابی IL-10 را با واسطه TLR مهار می کنند. تجویز لورنوکسیکام به بیماران مبتلا به پانکراتیت حاد در مرحله بیماری منجر به کاهش تولید FNP توسط سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی در گونه‌های مثبت LPS و متعاقباً کاهش عملکردهای موثر TLR4 و TLR1/ شد. 2 در این بیماران بیماری، که باعث تغییر ریزک توسعه پیچیدگی می شود.

اهمیت بیان TLR و فعالیت عملکردی آن گام اولیه در ارزیابی سیستم TLR در انسان است. برای به دست آوردن اطلاعات جدید در مورد عملکرد سیستم TLR، ارزیابی جامع تسمه های آن ضروری است. رویکرد مشابهی قبلا برای ارزیابی وضعیت ایمنی بر اساس اصل پاتوژنتیک فرموله شده بود: در نظر گرفته شده بود مراحل مختلف عملکرد سیستم ایمنی را ارزیابی کند. مراحل بعدی در ارزیابی سیستم TLR باید شامل تجزیه و تحلیل سایر اجزای سیستم TLR باشد: ارزیابی بیان مولکول‌های دخیل در انتقال سیگنال، فاکتورهای رونویسی و غیره. این به ما این امکان را می دهد که نقایص مولکولی را در سیستم ایمنی ذاتی روشن و محلی سازی کنیم و همچنین نقش آنها را در پاتوژن بیماری ارزیابی کنیم.

علاوه بر این، در این مورد، می توان مطالعات تجربی را با انواع موش های تراریخته و ژنتیکی با نقص های ژنی مختلف انجام داد تا میزان هجوم بیان و پلی مورفیسم TLR بر روی کودک را بهتر مشخص کرد. موارد بسیاری از جمله بیماری های عفونی وجود دارد. . همچنین مطالعه مسیرهای فردی که دارای پروتئین‌های آداپتور ویژه برای TLR پوستی هستند، بسیار جالب است، در نتیجه درک ما از واکنش‌های بدن به لیگاندهای مختلف TLR را گسترش می‌دهد.

ادبیات

1. سیمبیرتسف A.S. پروتئین های تول: گیرنده های اختصاصی برای ایمنی غیراختصاصی. ایمونولوژی 2005; 26 (6) : 368-376.
2. ورلینگ دی، جونگی تی دبلیو. TLR پاسخ ایمنی را مشخص می کند. دامپزشک ایمونول. ایمونوپاتول. 2003; 91 : 1-12
3. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Islami-Varzaneh F. et al. شواهد در مورد میکرو فلور روده در TLR ها برای هموستاز روده ضروری است. سلول 2004; 118 : 229-241.
4. Zarember K.، Godowski P. بیان بافتی گیرنده‌های شبه تلفات انسانی و تنظیم افتراقی mRNA‌های گیرنده شبه عوارض در لکوسیت‌ها در پاسخ به میکروب‌ها، محصولات آنها و سیتوکین‌ها. J Immunology 2002; 168 :554-561.
5. Harter L., Mica L., Stocker R. et al. شوک، 2004، 5 : 403-409.
6. لی لیوو کور. اهداف دارویی-التهاب. آلرژی، 2004، 3 : 81-86.
7. Vandenbulcke L., Bachert C., Cauwenberge P.V. تا در بین المللی قوس. آلرژی ایمونول.، 2006، 139 : 159-165.
8. Picard C., Puel A., Bonnet M. et al. علم، 2003، 299 : 2076-2079.
9. L.V.Kovalchuk، M.V.Khoreeva و در. گیرنده های ایمنی ذاتی: رویکردهایی برای ارزیابی بالینی و عملکردی TLR انسانی ایمونوپاتولوژی و ایمونولوژی بالینی 2008، 223-227.
10. M.Z.Saidov، Kh.Sh.Davudov و در. بیان TLR در پولیپ بینی و سلول های خون محیطی در بیماران مبتلا به رینوسینوزیت پولیپ. ایمونولوژی، 2008، 5 : 272-278.
11. V.A. Aleshkin، A.V. Karaulov و در. ارتباط mRNA TLR2 و TLR4 با تغییرات در پروفایل ایمونوگلوبولین دستگاه ادراری تناسلی در کلامیدیا ادراری تناسلی در زنان.
12. Khaitov R.M.، Pashchenkov M.V.، Pinegin B.V. بیولوژی گیرنده های سیستم ایمنی بومی. فیزیول. تا پاتول. سیستم های ایمنی، 2008، 6: 3-28.
13. Pitzurra L.، Bellocchio S.، Nocentini A. و همکاران. واکنش ایمنی ضد عملکردی در زنان مبتلا به پولیپوز آلوده کردن And Immun.، 2004، 12 : 7275-7281.
14. وانگ جی.، ماتسوکورا اس.، واتانابه اس و همکاران. افزایش TLR ها در سیستم ایمنی پولیپ های چربی سلول های اپیتلیال. کلین. Immunol.، 2007، 3 : 345-352.
15. Huvenne W., van Bruaene N., Zhang N. و همکاران. رینوسینوسیت مزمن بدون پولیپ: تفاوت چیست؟ کر. آلرژی آسم، 2009، 3: 213-220.
16. Khaitov R.M.، Pinegin B.V.، Pashchenkov M.V. اهمیت فعالیت عملکردی گیرنده های Toll مانند و سایر گیرنده های سیستم ایمنی بومی در فیزیولوژی نامشخص است. مجله فیزیولوژی روسیه، 2007، 5: 505-520.
17. Medzhitov R. شناخت میکروارگانیسم ها و فعال سازی پاسخ ایمنی. طبیعت، 2007، 18: 819-826.
18. Uematsu S.، Akira S. TLRs و ایمنی ذاتی. جی. مول. پزشکی 2006، 84: 712-725.
19. Kovalchuk L.V., Cheredev O.M. مشکلات کنونی در ارزیابی سیستم ایمنی انسان ایمونولوژی، 1990، 3 : 4-7.
20. Katunin O.R.، Rezaikina O.V.، Kolikhanova O.I. نقش گیرنده هایی که در شروع التهاب ایمنی در پوست بیماران مبتلا به پسوریازیس شناسایی می شوند. خبرنامه پوست و ونورولوژی، 1389، 5 : 84-91.
21. Gankovska O.A. "بررسی ارتباط نشانگرهای پلی مورفیک ژن های TLR2 و TLR9 با عفونت های دوران بارداری و داخل رحمی." ایمونولوژی پزشکی، 2010، 1-2: 87-94.
22. Glintsburg A.L.، Likhodid V.G.، Bondarenko V.M. عوامل برون زا و درون زا در پاتوژنز آترواسکلروز. نظریه گیرنده آترواسکلروز. مجله قلب و عروق روسیه 2010، 2 : 92-96.
23. Mamedova E.A.، Kovalchuk L.V.، Finogeneva N.A.، Polovtseva T.V.، Grachova L.A.، Goldireva N.G.، Khoreva M.V.، Fetisova L.Ya.، Nikonov A. .WITH. فعالیت عملکردی سلول های تک هسته ای در کودکان مبتلا به نوتروپنی با واسطه TLR انجام می شود. میکروبیولوژی، اپیدمیولوژی و ایمونوبیولوژی، 2010، 2 : 64-68
24. آخماتووا N.K.، Egorova N.B.، Akhmatov E.A.، Kurbatova E.A.، Semenova I.B.، Chortov I.V.، Semenov B.F.، Zverev V.V. بیان TLR در طحال و غدد لنفاوی در طول روش های ایمن سازی مخاطی میکروبیولوژی، اپیدمیولوژی و ایمونوبیولوژی، 2010، 1 : 50-54.
25. Proshin S.M.، Glushakov R.I.، Shabanov P.D.، Saikovska L.A.، Semenova I.V.، Tapilska N.I. اهمیت بیان TLR برای انتخاب اصلاح دارویی پاتولوژی دهانه رحم و آندومتر پیوند شناسی بافت و مهندسی بافت، 1390، 6 (1): 91-97.
26. Kovalchuk L.V.، Khoreva M.V.، Nikonova A.S.، Grechenko V.V.، Agapov M.A.، Indrakov V.A.، Leonenko I.V.، Gorsky V.A.، Grachova L. .A. تأثیر مهارکننده سیکلواکسیژناز بر وضعیت عملکردی سلول های تک هسته ای که TLR را بیان می کنند. میکروبیولوژی، اپیدمیولوژی و ایمونوبیولوژی، 2010، 1 :45-50.

Cabir aurular kezinde Toll-tarizdi receptorlardi expressiyasin zertteu

5. عوامل هومورال ایمنی ذاتی (پروتئین های سیستم مکمل، پروتئین های فاز حاد، پروتئین های شوک حرارتی، سیتوکین ها، پپتیدهای ضد میکروبی و غیره)

6. شبکه سیتوکین. طبقه بندی و عملکرد سیتوکین ها

7. گیرنده های اندوسیتی، سیگنالی و ثانویه ایمنی ذاتی.

8. گیرنده های ترشحی سیستم ایمنی بومی.

9. سیستم مکمل

10. نقش پروتئین ها در شوک حرارتی و فاز حاد.

11. خصوصیات پپتیدهای ضد میکروبی و تولیدکنندگان آنها.

12. اینترفرونی، طبیعت. روش های حذف و راکد.

13. نقش ج. من. مکنیکوف یک باور فرمول بندی شده در مورد مصونیت دارد. مقامات غیر اختصاصی از بدن محافظت می کنند.

14. عوامل سلولی ایمنی ذاتی (ماکروفاژها، نوتروفیل ها، سلول های طبیعی، سلول های دندریتیک، خطرات سلولی، بازوفیل ها و ...).

15. فاگوسیتوز (مراحل فاگوسیتوز، ویبوخ ترش و...)

16. وظایف شفا دهنده های طبیعی.

17. گیرنده های ایمنی ذاتی غشایی و سیتوزولی (tlr, nlr, rig). بخش قسمت 7.

18. طبقه بندی و ویژگی های سلول های دندریتیک.

21. آنتی ژن های میکروب ها و سلول های انسانی (cd, mhc). گپتنی

22. ویژگی های لنفوسیت های Th1، Th2، Th17 و Treg.

23. سلول های ایمنی; لنفوسیت های تی، سلول های ارائه دهنده آنتی ژن.

25. ارائه به آنتی ژن. همکاری، مراحل اصلی تمایز لنفوسیت ها.

26. اشکال از نوع ایمنی. تنظیم سیستم ایمنی بدن.

27) نظریه های مصونیت. ژنتیک تشکیل گیرنده های سلول t و b.

28) تحمل ایمنی، مکانیسم ها

29) خط ایمنی سلولی (خط ایمنی سیتوتوکسیک و التهابی، نقش سیتوکین ها، تی کمک کننده ها و ماکروفاژها)

30) سیستم ایمنی هومورال (نقش سیتوکین ها، لنفوسیت های Th-2 و لنفوسیت های B).

31) آنتی بادی ها. طبقات، ساختار و عملکرد ایمونوگلوبولین ها.

32) قدرت آنتی ژنی ایمونوگلوبولین ها، ایزوتیپ ها، آلوتیپ ها، ایدئوتیپ ها. آنتی بادی های بیشتر و بیشتر.

33) آنتی بادی های مونوکلونال. حذف (فناوری هیبریدی) و رکود.

34) ژنتیک آنتی بادی ها.

35) حافظه ایمونولوژیک. اولی اول و دومی دومی است.

36) مکانیسم های ایمنی ضد عفونی (ضد باکتری و ضد ویروسی).

37) مکانیسم ایمنی ضد کرم، ضد تومور و پیوند.

38) حساسیت از نوع غیر همجنس گرا. Fur-mi vinique، اهمیت بالینی.

39) شوک و بیماری آنافیلاکتیک. باعث احساس گناه سازوکار. من پیشاپیش هستم ایمونوتراپی مخصوص آلرژی

40. مکانیسم افزایش حساسیت از نوع افزایش یافته. ارزش های بالینی و تشخیصی

44. ارزیابی وضعیت ایمنی: شاخص های اصلی و روش های ارزیابی آنها.

45. مکانیسم های توسعه واکنش های خود ایمنی.

46. ​​آزمایش واکنش های سرولوژیکی عملی تر است.

47. واکنش های ایمونولوژیک در تشخیص بیماری های عفونی و غیر عفونی.

50. واکنش هماگلوتیناسیون غیرفعال. اجزاء. Zastosuvannya.

51. واکنش کواگلوتیناسیون. مکانیزم، اجزاء Zastosuvannya.

53. واکنش بارش

54. واکنش با آنتی بادی ها یا آنتی ژن های مختلف نشاندار شده

55. واکنش مکمل

56. واکنش خنثی سازی

57. واکنش ایمونوفلورسانس (ریف، روش کونز)

58. روش و آنالیز ایمونوآنزیمی

59. میکروسکوپ الکترونی ایمنی

60. فلوسیتومتری

61. واکنش های سرولوژیکی که برای تشخیص عفونت های ویروسی استفاده می شود.

62. تشخیصی. Otrimannya، zastosuvannya.

63. آنتی بادی های مونوکلونال. Otrimannya، zastosuvannya.

64 روش برای تهیه و درمان یتیمان آگلوتینی جذب شده.

65 واکسن

4.2.5.1. سرم ایمنی و ایمونوگلوبولین ها

6. شبکه سیتوکین. طبقه بندی و عملکرد سیتوکین ها

سیتوکین ها گروهی از واسطه های سلولی پپتیدی کوچک هستند که توسط سلول های مختلف بدن تولید می شوند و نقش مهمی در عملکرد فرآیندهای فیزیولوژیکی در شرایط عادی و در آسیب شناسی ایفا می کنند.

قدرت سیتوکین ها:

پلی پپتیدهای MM میانی (< 30 кД)

قدرت و شدت واکنش های ایمنی و التهاب را تنظیم می کند

به صورت محلی ترشح می شود

به عنوان عوامل پاراکرین و اتوکرین عمل می کنند

قدرت فرادنیایی (همان سیتوکین ها توسط سلول های مختلف تولید می شوند)

با گیرنده های با میل ترکیبی بالا به سیتوکین های روی غشای سلولی تعامل دارند

پلیوتروپی (سیتوکین های یکسان بر روی سلول های هدف مختلف عمل می کنند)

آبشاری ("مرز سیتوکین")

هم افزایی، تضاد

طبقه بندی سیتوکین ها:

اینترلوکین (IL1-IL18) پروتئین های ترشحی تنظیم کننده سیستم ایمنی هستند که تعامل میانجی در سیستم ایمنی و ارتباط با سایر سیستم های بدن را تضمین می کنند.

اینترفرون ها (IFNα، β، γ) عوامل ضد ویروسی با اثر تنظیم کننده ایمنی مشخص هستند.

فاکتورهای نکروز پوفین (TNFα، TNFβ) سیتوکین هایی با اثرات سیتوتوکسیک و تنظیمی هستند.

فاکتورهای رشد (GGF، FRE، TGF β) - تنظیم کننده رشد، تمایز و فعالیت عملکردی سلول ها.

عوامل محرک کلنی (GM-CSF، G-CSF، M-CSF) - محرک رشد و تمایز سلول های خونساز.

کموکاین ها (RANTES، MCP-1، MIP-1a) - جذب کننده های شیمیایی برای لکوسیت ها.

طبقه بندی سیتوکین ها بر اساس فعالیت بیولوژیکی:

سیتوکین ها - تنظیم کننده واکنش های التهابی:

سیتوکین های پیش التهابی (IL-1، IL-6، IL-8، FNPα، IFNγ، MIF)

ضد التهابی (TRFβ، IL-10، IL-4، IL-13).

سیتوکین ها تنظیم کننده نوع ایمنی سلولی خاص آنتی ژن هستند (IL-1، IL-2، IL-12، IL-10، IFNγ، TRFβ).

سیتوکین ها تنظیم کننده نوع ایمنی آنتی ژن خاص هومورال هستند (IL-4، IL-5، IL-6، IL-10، IL-13، IFNγ، TRFβ).

7. گیرنده های اندوسیتی، سیگنالی و ثانویه ایمنی ذاتی.

نقش ویژه ای در واکنش های سیستم ایمنی ذاتی توسط گیرنده های تشخیص پدری (PRR، به ویژه گیرنده های شبه Toll - TLR)، اجزای میکروارگانیسم هایی که تشخیص می دهند و سیگنال های درون زا خطر که وارد اندام تغییر می شوند، ایفا می کنند. در نتیجه مکانیسم های بسیار مؤثر، سیستم ایمنی ذاتی پاتوژن های بالقوه ای را شناسایی می کند که LPS، پپتیدوگلیکان ها، لیپوپپتیدها، فلاژلین و انواع دیگر مولکول های ساختاری محافظه کارانه و تغییرناپذیر را تشخیص می دهند.

بنابراین سیستم ایمنی ذاتی اولین خط دفاعی در برابر میکروارگانیسم های بیماری زا در افراد بیمار محسوب می شود. یکی از اهداف ایمنی ذاتی ایجاد مقاومت زودهنگام بین عوامل بیماری زا و غیر بیماری زا است که به ویژه در بافت های مرزی (غشاهای مخاطی مجرای چمن و جاده های وحشی، پوست و غیره) اهمیت دارد.

گیرنده های تشخیص الگو بر اساس ویژگی، لیگاند، عملکرد، محلی سازی و تفاوت در تکامل طبقه بندی می شوند. بر اساس عملکرد آنها، بوی بد به دو دسته سیگنالینگ و اندوسیتوز تقسیم می شود.

تشخیص الگوی گیرنده های سیگنالبه عنوان مثال، گیرنده های شبه عوارض را شامل می شود.

تشخیص الگوی گیرنده های اندوسیتوزبه عنوان مثال، گیرنده های ماکروفاژ برای اتصال، تخریب و پردازش میکروارگانیسم ها توسط فاگوسیت ها مستقل از انتقال سلولی داخلی سیگنال تنظیمی ضروری هستند. آنها علاوه بر پاتوژن ها، سلول های آپوپتوز را نیز تشخیص می دهند.

تشخیص الگوی گیرنده های غشایی

کینازهای گیرنده

ابتدا گیرنده های تشخیص الگو در گیاهان در حال رشد آشکار شد. فقدان بیشتر گیرنده های همولوگ در طول تجزیه و تحلیل ژنوم گیاهان نشان داده شد (370 در برنج، 47 در Arabidopsis). برخلاف گیرنده ها، الگویی در حیوانات تشخیص داده می شود که پروتئین کینازهای داخل سلولی را با کمک پروتئین های آداپتور متصل می کند، گیرنده های دوربرد یک پروتئین هستند که از چندین حوزه IV تشکیل شده است، پس سلولی، پاتوژن را تشخیص می دهد، داخل سلولی که دارای آب است. فعالیت کیناز و گذرنده.

گیرنده های تلفن مانند

این دسته از گیرنده ها پاتوژن ها را در سلول ها یا اندوزوم ها تشخیص می دهند. بوی بد برای اولین بار در مگس سرکه شناسایی شد و باعث سنتز و ترشح سیتوکین های لازم برای فعال شدن سیستم ایمنی می شود. در حال حاضر گیرنده های شبه تلفن در بسیاری از گونه ها شناسایی شده اند. موجودات 11 دارند (TLR1-TLR11). برهمکنش گیرنده های شبه تلفات با لیگاندها منجر به القای مسیرهای سیگنالینگ NF-kB و کینازهای MAP می شود که به نوبه خود باعث سنتز و ترشح سیتوکین ها و مولکول هایی می شود که ارائه آنتی ژن را تحریک می کنند.

تشخیص الگوی گیرنده های سیتوپلاسمی

گیرنده های گره مانند

گیرنده های گره مانند پروتئین های سیتوپلاسمی با عملکردهای مختلف هستند. نزدیک به 20 مورد از آنها شناسایی شده اند و بیشتر آنها به دو بخش اصلی تقسیم می شوند: NOD و NALP. علاوه بر این، به این خانواده از گیرنده ها، ترانس فعال کننده مجموعه هیستوساکشن سر کلاس II و چندین مولکول دیگر حمل می شود. با شناسایی پاتوژن در وسط سلول، گیرنده ها الیگومریزه می شوند و یک التهاب ایجاد می کنند که آنزیم هایی را برای فعال سازی پروتئولیتیک سیتوکین ها فعال می کند، به عنوان مثال، اینترلوکین 1 بتا. گیرنده ها همچنین مسیر سیگنالینگ NF-kB و سنتز سیتوکین ها را فعال می کنند.

دو نماینده اصلی وجود دارد: NOD1 و NOD2. پیوند دو پپتیدوگلیکان باکتریایی مختلف

14 پروتئین (NALP1 - NALP14) وجود دارد که توسط پپتیدوگلیکان های باکتریایی، DNA، RNA، پارامیکسو ویروس و اسید سکیک فعال می شوند. جهش هر یک از NALPS باعث بیماری های خودایمنی مکرر می شود.

سایر گیرنده های گره مانند

مولکول هایی مانند IPAF و NAIP5/Birc1e نیز باعث فعال شدن پروتئولیتیک سیتوکین ها در گونه های سالمونلا و لژیونلا می شوند.

RNA هلیکاز

القای پاسخ ایمنی ضد ویروسی پس از فعال شدن RNA ویروسی. SCV ها دارای سه مولکول RIG-I، MDA5 و LGP2 هستند.

شناسایی الگوی گیرنده های ترشحی

گیرنده های زیادی وجود دارند که الگو را تشخیص می دهند، به عنوان مثال، گیرنده های مکمل، کولکتین و پنتراکسین، که بلافاصله پروتئین C-reactive را حمل می کنند، در پروتئینی که آنها را سنتز می کند از بین نمی روند و توسط سرم خون جذب می شوند. یکی از مهم ترین کلکتین ها لکتین است که مانوز را به هم متصل می کند. طیف وسیعی از پاتوژن ها از جمله مانوز در دیواره سلولی را شناسایی می کند که مسیرهای لکتین را برای فعال کردن سیستم کمپلمان القا می کند.

مقالات مشابه